2008年,希拉里开始首次竞选总统,与民主党政坛新秀非裔美国人奥巴马展开了激烈的竞争。当年6月3日,最后两场初选完成投票,奥巴马最终获得足够的票数赢得提名,但事实上希拉里在初选中总共获得了约1800万张选票,在普选票上超过奥巴马17万票,因民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后。希拉里在当日对奥巴马表示祝贺,但直到7日才正式承认竞选失败。
2008年12月1日,美国总统当选人奥巴马提名希拉里出任美国国务卿,并于2009年1月21日正式就职。就职期间,希拉里已经出访了112个国家,有超过400天是在飞机上度过,是美国史上出访次数最多的国务卿。
希拉里·克林顿2012年12月15日曾因病晕倒,撞到头部,造成脑震荡。
2012年10月24号,经美国总统奥巴马证实,国务卿希拉里·克林顿不顾他的挽留,已经决定2013年离任。不过奥巴马也表示,他理解为什么希拉里要辞职的原因。他感觉希拉里是希望有多点时间陪家人。
2013年2月1日希拉里·克林顿卸任国务卿后,并没有完全淡出人们的视野,一边照顾家庭,一边在从事自己喜欢的事情。许多熟识希拉里的人说,尽管她随夫婿沉浮政坛数十年,始终生活在聚光灯下、予人女强人形象的希拉里私底下其实亲切随和而有幽默感。
2014年4月,希拉里推出新作《艰难抉择》。书中主要以国家、地区和话题为主题,翔实分析了世界外交舞台上错综复杂的政治、经济和历史因素,以及美国领导人在美“核心价值”和战略关切之间寻求平衡时的各种困难。加拿大华人网 http://www.sinoca.com/