2016诺贝尔生理学奖 大隅良典:让病变细胞自杀

　　吞掉病原体

　　既然自噬体能捕捉、销毁受损线粒体，它们是否也能以同样的方式，对付侵入细胞内部的寄生生物呢?科学家给出了肯定答案。最近，本文作者德雷蒂奇和两个日本研究团队(大阪大学的吉森保研究组与东京大学的笹川千寻研究组)，几乎同时发现自噬作用能清除多种病原体：每年导致200万人死亡的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，导致肺结核的病原体)、肠道病原体(如志贺氏菌及沙门氏菌)、A型链球菌(在人体内释放毒素，侵蚀身体组织)、鲜奶和乳酪中的李斯特菌(可引起脑膜炎和败血症)、被美国疾病控制与预防中心列为生物恐怖制剂的土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、主要以艾滋病患者为宿主的弓形虫(Toxoplasma gondii)等。

　　然而，和癌细胞一样，一些微生物也有对付自噬作用的办法。嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)是导致军团病的病原体，它很容易侵入人体细胞。如果嗜肺性军团杆菌被自噬体吞噬，它就会延迟甚至阻止自噬体与溶酶体融合。这样一来，被感染的自噬体不但不能帮助细胞去除病原体，反倒成为了细菌繁殖的场所，而且它包裹着的细胞质也成为了细菌的养料。细菌表现出的这种巧妙的进化策略，恰好证明自噬作用是人体阻挡病原体入侵的主要屏障，而且已在人体中存在了相当长的时间(因为病原体必须闯过这道屏障，才能存活下来)。

　　HIV病毒则能利用自噬体，消灭人体免疫细胞。法国病原体及卫生生物技术研究中心的马丁·比雅德-皮埃查克孜克(Martine Biard-Piechaczyk)和法国国家健康与医学研究院的帕特利斯·科多诺(Patrice Codogno)的研究显示，健康免疫细胞(主要是CD4+ T细胞)也可能被HIV病毒间接杀死。HIV病毒进入细胞时，它会褪去外壳，而构成外壳的蛋白质会诱使附近细胞进行过度自噬，直至发生凋亡。就这样，通过激发周围细胞的自噬作用，HIV病毒快速杀死人体内的健康CD4+ T细胞。最终，免疫细胞大量死亡，艾滋病全面爆发。

　　联手免疫系统

　　科学家还发现，自噬作用不仅能直接清除病原体，还会参与免疫反应(见下图)。为了帮助细胞消灭病原体，自噬体会把病原体或与病原体相关的物质，送至细胞膜上的Toll样受体(toll-like receptor，调控先天性免疫应答的蛋白质分子)。正常情况下，Toll样受体与病原体的结合位点要么在细胞外，要么在某些细胞器内，因此在细胞质中，病原体不会接触到Toll样受体。但自噬体却能把病原体及其组成部分，运载到结合位点，让Toll样受体与这些有害物质结合在一起，刺激细胞释放一种叫作干扰素(interferon)的化学物质，抑制病原体增殖。人体内的这种先天性免疫应答反应，能在第一时间抵抗感染，细胞根本不需要再做其他准备。

　　自噬体也能参与特异性免疫反应，即获得性免疫(adaptive immunity)。当病毒侵入细胞质，“哄骗”细胞制造病毒蛋白时，自噬体就会吞噬某些病毒蛋白，将它们送到另一种细胞器(膜上具有一种叫做MHC II型分子的抗原呈递分子)中，进行部分销毁。MHC II型分子与病原体碎片结合后，就会被运送到细胞表面，刺激免疫系统作出获得性免疫应答。与先天性免疫应答相比，虽然获得性免疫应答所需的时间较长，但针对性和有效性却高得多。

　　延缓衰老

　　自噬作用可能还决定着人类的寿命。很多人都认为，许多疾病(包括癌症和神经性疾病)的发病几率，都会随着年龄的增长而升高。这可能是因为，年龄增大后，自噬作用的效率降低了。按照美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的安·玛丽亚·库尔沃(Ann Maria Cuervo)的说法，包括自噬作用在内的细胞系统，都会随着年龄的增长而逐步丧失功能，尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。它们的工作效率降低，会导致有害物质大量累积，最终引发疾病。

　　库尔沃认为，如果自噬作用效率降低，确实是造成年老体弱的首要因素，我们就可以解释为什么限制热量摄取，能延长多种实验动物的平均寿命了。动物摄取的食物越少(在保证基本营养供给的前提下)，寿命就越长，人类可能也是如此。限制养料的供给(起始饥饿)，细胞加速自噬，因此，当个体衰老时，限制热量的摄取，也许能提高自噬作用的效率。最新研究显示，如果能阻止自噬作用的效率降低，实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。

　　我们曾以为，自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应，但现在已经意识到，它是影响人类健康的重要因素。对于自噬作用，很多科学家开始从多个角度进行研究，对认识也在不断深入。了解如何控制自噬作用，对于治疗疾病甚至延缓衰老进程，都具有重大意义。不过，能否利用好自噬作用，还取决于科学家对它的了解程度。